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作者：泉琳 来源： 发布时间：2016-5-6 10:55:23
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众所周知，血液制品具有战略安全价值，是具有特殊性质的高风险产业。
血液制品是以人体血液为原料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备的生物活性制剂。一般而言，血液制品主要可以分为人血白蛋白、免疫球蛋白和以凝血因子为代表的相关产品。
随着近年来血液制品的快速发展，加快了对原料血浆的需求，血液制品行业普遍呈现出供需失衡的紧张局面。
不仅如此，血液制品安全事件在各国相继发生，各国政府出台了各项监管政策，加大行业治理力度，对血液制品行业产生了深远的影响。
目前全球仅剩下约20家（除中国外）血液制品企业。其中CSL、Baxter、Grifols、Octapharma等几家大型企业就已占有全球血液制品市场的80%左右。
对于血液制品企业的发展来说，浆量越多，规模效应越明显。但是健康人血浆是稀缺资源，来源受限，因此开发出的产品数量越多，血浆综合利用率就越高，吨浆利润也越多，企业的综合竞争力就越强。
“每一种产品工艺的研发成功，正是在原有生产基础上的‘变废为宝’。”从事血液制品研究开发的业内人士表示。
“自给自足”仍是梦
我国血液制品行业于20世纪80年代中期渐成规模。目前国内共有32家血液制品生产企业（含1家被收回证书，3家被取缔GMP证书），正常生产的仅20余家，血浆采集250吨以上的企业仅有上海莱士血液制品股份有限公司、华兰生物工程股份有限公司等6家企业，行业较为分散。
与国内相比，国外血液制品行业由于经历了较长时间的发展，并购贯穿着行业发展主线，规模效应、寡头垄断格局凸显。在国家职能部门和行业协会的严格监管下，欧美国家允许原料血浆和血液制品的进出口，供需处于相对平衡，行业已进入较为成熟的发展阶段。
从血浆综合利用度来看，国内血液制品企业生产水平参差不齐，血浆综合利用度偏低，经济收益率远低于发达国家。国内企业每百吨血浆创造约1.5亿元的利润，而国外每百吨血浆可创造9亿元左右的利润。
再来看产品品种。国外大型企业目前已经从人血浆中分离出30种左右的产品，其中凝血因子类占主导地位。除了国内现有的品种外，还有人凝血因子IX、XIII，血管性血友病因子等，球蛋白类产品多达十几种。
反观国内，最先进的企业最多只能分离出11种产品，一般的只有3~6种，且以人血白蛋白为主导。像利润率低、技术要求高的产品，比如凝血因子类产品，则甚少有企业生产，且每年产量很少。而这类产品很多都没有替代品，所以一旦出现短缺，相关患者就有性命之虞。
产品品种的差异往往取决于血浆分离技术的先进性。血液制品血浆蛋白的分离主要采用低温乙醇法，并部分结合柱层析纯化的方法。与低温乙醇法相比，层析法对血液制品的优势主要体现产量的提高和产品种类的增加上。
目前，国外最为普遍的是采用低温乙醇法（美国的生产厂家多以改良的低温乙醇Cohn6法为基础，欧洲的生产厂家则以N-K法为基础来组织生产）结合柱层析纯化的方法，甚至在生产的全过程采用层析法。
比如，CSL公司实现了低温乙醇工艺结合层析工艺的产业化生产，完全实行自动化控制，成为全球最大的层析法生产的白蛋白基地，其产品纯度可达到99. 5%。
国内虽然也对层析工艺进行了一定的研究，比如上海莱士、华兰生物、绿十字等企业，也有一些企业将层析技术运用到人血白蛋白、球蛋白等主要产品的纯化中，但是却没有一家企业在生产的全过程中采用层析法。
自1975年起，世界卫生组织就倡导每一个国家的血液及其衍生产品应该自给自足。然而到目前为止，在全血、血浆和血液产品上实现真正意义自给自足的国家只有美国。
在当前我国原料血浆供应持续紧张、分离提取技术有限、血液制品价格居于高位的情况下，本属于高科技领域的血液制品企业无奈地成为资源型企业，谁拥有更多的浆站、获取更多的原料血浆，就能获得更大的生产与发展空间。
在血液制品自给自足的道路上，我们已越走越远。
研发力亟需政策“升级”
自2001年起，国家就不再批准新的血液制品生产企业。血液制品行业因此具有了特有的封闭性，在某种程度上看似是享受“特殊待遇”。
绿十字（中国）生物制品有限公司质量保证室总监杨雪瑶向《科学新闻》介绍，目前行业内32家企业，绝大多数都以人血白蛋白和静注人免疫球蛋白为主要产品。市场上对这类药品的需求量很大，盈利比较明显，“支撑企业的生存是没有问题的”。
换句话说，企业即便没有很强的研发能力，“粗放式”的生产依然可以参与市场并谋取“暴利”，整个行业仿佛都处于养尊处优的状态。
然而，事实真是如此吗？业内人士向记者吐露了企业的种种无奈。
由于历史原因，“高监管”一直是血液制品行业受到的“特别优待”。
为了强化监管，政府出台了一系列新的举措和法规，如驻厂监督员制度、实名身份证识别、指纹/条形码甄别、更换新供浆证、严格的属地化管理、采浆全程视频监控、所有成品批签发制度、单采浆站GMP管理规范以及血浆窗口期追溯筛选等。
这些法规在规范与净化行业、市场方面起到了积极的作用，但也给血液制品企业的发展带来了一定影响。比如，政策规定血浆在一个企业使用过就不能继续在其它血液制品企业使用，且同一集团企业和不同企业之间就生产组分进行转移和/或委托加工的政策尚未明确。这样一来，缺乏足够提取技术的企业的血浆利用率很低，制约着血液制品的综合利用。
不仅如此，繁琐的审批程序也令企业望而却步。本来血液制品的新品种研发就面临着创新投资大、周期长、风险高等因素，再加上对技术革新要求高，监管异常严，比如企业由于GMP改造，估计就有几年不能正常生产。不光对一些主要设备、工艺参数有极为严格的标准，甚至一些很微小的变化都要进行监督审批。对此，血液制品企业感到很无奈。
与国内不同的是，国外对企业的研发更多表现为鼓励与扶持。比如在澳大利亚，血液制品都是由政府投资，免费提供给病人，且每年的费用投入增长率为11%。还有相当一部分政府机构与学术团体，为保证血液制品的质量提供技术支持。
成本居高不下也成为企业研发动力不足的掣肘。
不同于普通药品生产，血液制品生产成本中原材料成本的比重占到总成本的65%~80%（而普通药品仅占10%~20%）。这不仅是因为浆源有限，需要给予献浆员一定的经济补偿，也是因为严格的行业质控使得浆站运营费用及血浆处理费用居高不下。
尽管困难重重，但是仍有一些企业主动寻求突破，逆流而上，在研发的道路上披荆斩棘。
上海莱士、华兰生物等龙头血液制品企业在扩大浆源总量的同时，积极研发血液制品新品种；华北制药股份有限公司已成功研发出重组产品的下游原料；云南沃森生物技术股份有限公司等通过并购介入血液制品行业后，带来了强大的后续研发和技术储备能力。
以载脂蛋白（APOAI）为例，作为一项国际领域的创新，目前国外仅有一两家企业在从事这方面的研发。
从2006年起，上海莱士研发团队就开始研发载脂蛋白的制备。目前已经进入动物试验阶段，并获得了多项发明专利。
“简单地说，用了这种产品，因冠状动脉粥样硬化导致需要安装支架的可能性要降低。”上海莱士血液制品股份有限公司副总经理陆晖博士介绍，安装支架后除了需长期服药治疗外，还存在再堵塞的风险。载脂蛋白对于预防、治疗因动脉粥样硬化引起的心血管、脑血管等疾病有很好的效果。
“在产品研发方面，我们所关注的就是国内没有的、且关系我国重大疾病的药品开发。”陆晖表示。
产品线是否丰富，决定了血液制品企业是否具备进一步增强竞争实力的基础。
然而，在血浆量有限的当下，企业除了加快自身的技术研发，更迫切的是需要主管部门引导并促进有生产条件的企业之间实现技术转移，尤其是那些长期短缺的产品，以尽可能地提高血浆的综合利用率，保障短缺产品的供应，促进行业内部的资源整合。
不可触及的“安全红线”
与其他药物不同，血液制品的研发涉及的内容层面很多，每一个品种的开发都必然涉及到原料血浆的合法来源及病毒去除/灭活的研究。也就是说，每个血液制品企业必须要把安全性放在首位。
从最初的原料血浆采集、检测，到除菌和消毒工艺，再到病毒去除/灭活措施，最后到产品放行环节的风险控制，安全防控贯穿始终。
对血液制品产业源头的浆站的管理，国家主要通过对浆站的GMP认证、浆点的安全措施及全自动单采血采浆机的使用、窗口期追溯检疫、病毒安全检测等方面作出相应的规定，最大限度地把好第一道门槛。
在从血浆到产品的生产过程中，从20世纪90年代后期便引入病毒灭活工艺。在灭活技术中，对于白蛋白普遍采用巴氏法是最为理想的灭活方法，即在适当保护参与下，对白蛋白溶液进行60℃、10小时的处理。
对于其它制品，则根据制品的不同特性采用SD处理法、低pH温育法、干热法或β-P/UV法等。
为了保证灭活的完善，除巴氏灭活法外，在采用其它方法时，倾向于采取双灭活措施，力求脂包膜病毒、非脂包膜病毒或细小病毒都能够被灭活。
从人体来，再回到人体，对血液制品的安全无论要求多高都不为过。上海莱士便是血液制品行业中的“安全模范”。
在血浆采集时，上海莱士在身份认证方面进行多重识别，除了献浆员基本的信息管理之外，还采用掌纹掌静脉识别。通过红外线识别掌静脉纹路，浆源源头安全性更高。
在生产安全性方面，上海莱士是国内唯一采用PCR技术对原料血浆、中间产品、终产品进行HBV-DNA、HCV-RNA、HIV-RNA病毒检测的企业。从血浆到成品，国家规定进行3次病毒检测，而上海莱士则要经过8次病毒检测。
正是这样严格的质检程序，保证了公司产品的安全性。到目前为止，上海莱士的产品从未出过一起安全事故。“我们首先考虑的就是安全性。”上海莱士血液制品股份有限公司技术审计及项目总监夏志高博士说。
对安全严苛，就是对生命负责。以“生命线”作为运行与发展的预设，不仅是血液制品企业肩负的社会责任，更是其努力前行的方向。■
《科学新闻》 (科学新闻2016年4月刊 破局)
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